Il commence sa carrière en travaillant d’abord avec son père puis crée sa propre agence à Milan en 1947, où il travaille entre autres sur quelques projets d’architecture intérieure. En 1956, il part aux États-Unis et se fait engager par l’agence de George Nelson à New York, où il découvre les pratiques reliant les industriels aux artistes lui permettant d’avoir de nouvelles perspectives dans à son métier.

De retour à Milan, il occupe le poste de directeur artistique au sein de la société Poltronova, spécialisée dans la conception et la réalisation de mobilier contemporain, avant d’être choisi par Adriano Olivetti en 1958 pour devenir designer consultant. Dès lors, Sottsass enchaîne les travaux. Son travail est basé essentiellement sur les jeux de lumière et de couleurs, meilleures définitions selon lui des formes et des espaces.

Il a participé à la conception du tout premier ordinateur italien en 1959, puis a dessiné plusieurs machines à écrire électriques. Il entreprend aussi de multiples voyages qui influencent sa vision artistique, dont celui effectué en Inde qui lui inspire les deux séries : « Céramiques des ténèbres » et  « Céramiques des lumières ».

Prônant une approche sensorielle du design et de l’architecture pour définir les lignes, l’artiste accorde une grande importance à la couleur, aux matériaux utilisés. Il rejoint ainsi le mouvement de l’Anti-Design des années soixante qui s’oppose au fonctionnalisme et rationalisme architectural alors en vigueur. Parallèlement, l’artiste fonde l’agence de création Sottsass Associati qui s’oriente plus vers des travaux de design industriel et d’architecture et collabore avec plusieurs entreprises, dont Apple et Fiat.

Il est mort le 31 décembre 2007 à Milan.